En nuestra opinión la historia familiar alcanza mayor importancia en las enfermedades mendelianas o alteraciones monogénicas que en ninguna otra, y debe ir acompañada de árbol genealógico, con información acerca del nombre, fecha de nacimiento y estado de salud de los parientes de primer grado (padres, hermanos e hijos) y de segundo grado (abuelos, nietos, tíos y sobrinos) cuando se estime necesario. También es necesario dejar registrada la edad de fallecimiento y causa de ella, al igual que todas las pérdidas o abortos.
Como se recordará de los estudios previos de genética, la célula humana es diploide y contiene pares de cromosomas y así pares de genes, siendo cada uno del par dado por un padre. Cada gen se localiza en un locus, una posición definida dentro del cromosoma, y los alelos de un gen son formas alternativas del gen. Así tenemos que un individuo es homozigoto en un locus cuando los alelos son idénticos en el par de cromosomas, y heterozigoto en un locus cuando los dos alelosen el locus son diferentes. Los genes localizados en el cromosoma X notienen ese mismo padron diploide; el hombre tiene un solo cromosoma X y se le llama hemizigoto para el allelo en cada locus. La mujer es diploide para el X y puede ser homo o heterozigota en cada locus, pero expresará solamente una sola dosis del gen en cada célula somática, debido a la inactivación de un X o también llamado Lyonización.
Muchas veces debemos analizar, como se comprenderá, el fenotipo o sea lo que observamos del individuo y éste a veces es el producto de la interacción del genotipo y el medio ambiente, e incluye lo que se detecta en exámenes de laboratorio. Un genotipo puede expresarse con distinta frecuencia y a esto se le conoce como penetrancia, y un gen puede ser 100% penetrante (todos los individuos con ese genotipo expresan evidencia genotípica). A veces existe variación en la manifestación genotípica y se le conoce como expresividad variable. A veces se pueden encontrar casos esporádicos de enfermedades genéticas sin antecedentes familiares y se puede tratar de una nueva mutación de un gen dominante, o un gen dominante con falta de expresividad, o también de un rasgo recesivo y, finalmente, de una fenocopia o sea debidoa la acción del medio ambiente que puede producirse alteración similar a desorden genético.
Condiciones autosómicas dominantes.
Los individuos que presentan una alteración que se hereda en esta forma se caracterizan porque todos tienen un padre afectado, elindividuo afectado generalmente es heterozigoto, cada hijo de un individuo afectado tiene un 50% de probabilidad de heredar el gen, y ambos sexos son afectados por igual. Clínicamente, en general, estos desordenes se caracterizan porque son rasgos menos severos que los recesivos, tienen amplia variabilidad de expresión y pueden tener penetrancia variable. Ejemplosde este grupo son: acondroplasia (enanismo por extremidades cortas), Síndrome Gardner (pólipos intestinales con gran tendencia de malignizarse, osteomas y otras alteraciones), Síndrome Peutz-Jeghers, Fig. 2, (pólipos intestinales con poca tendencia a malignizarse y manchas café en boca), disostosis craneofacial o síndrome de Crouzon, Fig. 3.
Fig. 2. Niño que presenta Síndrome Peutz-Jeghers, observe múltiples manchas café en labio inferior.
Fig. 3. Mujer con Disostosis Craneofacial, y que presenta hipertelorismo, falta de desarrollo del tercio medio de la cara.
Condiciones autosómicas recesivas.
Los padres de niños con estas condiciones se caracterizan por ser heterozigotos "normales", y si la condición es muy rara, pueden ser consanguíneos. Ambos sexos son afectados por igual en estas condiciones y cada embarazo en el matrimonio de heterozigotos significa n 25% de riesgo de tener un niño afectado. Ejemplos de esta herencia son el albinismo, fibrosis quística, y la fenilquetonuria.
Condiciones ligadas al X recesivas.
Fig. 4. Displasia Ectodérmica hipohidrótica, note ausencia de cejas y pestañas, pelo de color claro por falta de pigmento, y surco mentolabial marcado.
Son mas frecuentes estas condiciones en mujeres y las madres heterozigotas transmiten el gen a la mitad de sus hijos varones y la mitad de sus hijas mujeres, pero los hombres afectados lo transmiten solamente a todas sus hijas pero a ningún hijo. Ejemplo de estas condiciones son raros de encontrar en la clínica, uno de ellos es el raquitismo resistente a vitamina D y el síndrome orofaciodigital tipo I.
<>Condiciones ligadas al cromosoma Y.
Durante muchos años se creía que el cromosoma Y solamente transmitía las características sexuales masculinas, hoy se han determinado algunos otros genes en el Y importantes tales como relacionados con la estatura, amelogenina del esmalte dentario, y que tienen en el caso de la mujer un equivalente en el cromosoma X.
Condiciones mitocondriales.
Desde el año 1988 se han descrito algunos trastornos metabólicos y otras alteraciones que se heredan por defectos del ADN mitocondrial, ADN que corresponde al 2% del total de ADN celular, y que se hereda desde el oocito, por lo cual todo ADN mitocondrial es de origen materno. Dentro de estas alteraciones es famoso lo ocurrido con Greg Lemond, notable ciclista, ganador del Tour de Francia, que empezó a desarrollar alteración muscular, miopatía muscular, y tuvo que abandonar el ciclismo. Otras alteraciones mitocondriales son defectos en metabolizar antibióticos (cloranfenicol, estreptomicina), que pueden significar sordera.
Mutación.
La alteración en un sólo gen o en un grupo de genes se le llama mutación, y de ella existen varios tipos: mutación del genoma, o alteración en el número de cromosomas; mutación cromosómica o alteración en la estructura cromosómicá y, mutación génica, o alteración en un solo locus genético. Actualmente se piensa que el grado de mutación en células germinativas de hombres y mujeres no es igual. Como se recordará la oogénesis ocurre durante la vida fetal y la cinética de la espermatogénesis es diferente, esto ha conducido a concluir a algunos autores que las mutaciones del genoma se correlacionan con la edad materna avanzada y las mutaciones génicas de un solo gen con la edad paterna. Varios síndromes dominantes como acondroplasia, Síndrome de Apert y Marfan se han demostrado asociados con edad paterna avanzada.
Referencias Bibliográficas.
- King RA. Medical Genetics. University of Minnesota, Medical School. Minneapolis,1983.
- Jones KL, Smith DW, Harvey MA, Hall B & Quan L. Older paternal age and fresh gene mutation. J Pediatr 86:84, 1975.
- Salinas C. (editor). Genética craneofacial. Organización Panamericana de la Salud, Pub. Científica # 378, Washington DC,1979.
- Johns DR. Mitochondrial DNA and disease. New Engl J Med 333:638, 1995.
- OMIM Home Page -- Online Mendelian Inheritance in Man. BASE DE DATOS DE ENFERMEDADES GENETICAS.
Retroalimentación
1. El señor Pérez tuvo 8 hijos y está preocupado por saber cuantos tendrán hemofilia, ¿qué le diría Ud.? ¿De qué depende?
2. ¿Qué diferencias existen entre expresividad y penetrancia de un síndrome autosómico dominante. ?
3. ¿Qué condiciones se transmiten por las mitocondrias?
CICLO DE PRACTICA IV
Anomalías Cromosómicas
Como ya se había descrito, éstas anomalías se caracterizan por una alteración cuantitativa de los cromosomas, por exceso o por falta. Recordemos brevemente que los cromosomas en los humanos son46 pares, compuestos de cromatina, la cual tiene el DNA, histonas y otras proteínas. La constitución individual de cromosomas es conocida como cariotipo, y cuando existe un número anormal de cromosomas se le denomina aneuploidía, pero pueden también encontrarse alteraciones estructurales (deleción, duplicación, translocación, inversión o cromosomas en anillo). Actualmente existen diversas tinciones para el estudio de los cromosomas, llamada técnicas de bandeo (Bandeo-Q, Bandeo-G, etc.).
Los estudios de citogenética se están empleando cada vez con mas frecuencia para diagnóstico prenatal, uno de ellos es la amniocentesis, en el cual se retira líquido amniótico con una aguja, entre la 14 y 16 semanas de gestación, siendo el especialista guiado con la ayuda de ecógrafo, para evitar daño al feto. Este examen se indica según la edad materna, a portadores conocidos de alteraciones cromosómicas, portadores de síndromes ligados al X, y parejas en las cuales ha habido un niño previamente con alteración cromosómica. También se ha recomendado en mujeres que han tenido múltiples pérdidas, especialmente en el primer trimestre. También se pueden realizar otros estudios del líquido amniótico como análisis enzimáticos, o bioquímicos, y entre estos está la determinación de alfa-fetoproteína, para detectar defectos del tubo neural.
Anomalías en los cromosomas autosómicos se pueden sospechar en los casos de múltiples pérdidas durante el primer trimestre, si es que no existen alteraciones anatómicas, y debe hacerse análisis de ambos padres, ya que puede haber un desajuste cromosómico en alguno de ellos. Un niño que tiene una anomalía cromosómica se caracteriza en general, por presentar retardo mental y múltiples alteraciones congénitas. Aquellos con sólo retardo mental, o sólo anomalías (por ejemplo, cardíacas), no es probable que tengan alteraciones cromosómicas.
Existen cerca de 200 anomalías citogenéticas diferentes, numéricas y estructurales y se presentan como hemos señalado en el 50% de los abortos espontáneos y el 0.6% de nacidos vivos. Cuando son muy severas, las que afectan a los autosomas son letales, en cambio pequeñas alteraciones de los cromosomas resultan en severos cambios fenotípicos.
Anomalías de los cromosomas autosómicos.
Trisomia 21 o Síndrome Down. Conocido ya es el mayor riesgo de presentarse en madres mayores de 35 años. 95% de los niños con esta condición presentan tres cromosomas 21 (47, XX ó XY, +21). El otro 5%, puede ser translocación heredada de un padre portador ó presentarse de novo. Clínicamente los niños presentan braquicefalia, pliegues epicantos, inclinación mongoloide de los ojos, puente nasal plano, lengua grande y protruída con glositis migratoria, defectos cardíacos, corta estatura, manos amplias con dedos cortos, hipotonía, retardo mental, y tendencia a infecciones pulmonares y leucemia.
Fig. 5. Joven con síndrome Down, observe inclinación palpebral, puente nasal aplanado, boca entreabierta.
Fig. 6. Mujer 35 años con S. Down. Note estrabismo, pliegues epicantos, macroglosia con fisuras (lengua fisurada), dedos cortos, y alteraciones en la palma de la mano.
Fig. 6. Mujer 35 años con S. Down. Note estrabismo, pliegues epicantos, macroglosia con fisuras (lengua fisurada), dedos cortos, y alteraciones en la palma de la mano.
Anomalías de los cromosoma sexuales.
Síndrome Turner. (45,X). Mujeres con cuerpo de Barr negativo. Las pacientes con ésta condición presentan bajo peso al nacer, son de corta estatura, y tienen baja línea del pelo, pezones muy separados, falta de desarrollo sexual, amenorrea primaria, esterilidady otras alteraciones. Generalmente el X presente es materno.
Síndrome Klinefelter. (47,XXY). Hombres con cuerpo de Barr positivo. Los rasgos clínicos no son aparentes sino hasta después de la pubertad, caracterizándose por ser muy altos con extremidades inferiores muy largas, testículos pequeños con hialinización tubular y azospermia, esterilidad, ginecomastía, y alteraciones pulmonares.
Referencias bibliográficas.
- King RA. Medical Genetics. University of Minnesota, Medical School. Minneapolis,1983.
Retroalimentación
1. ¿ Cuáles son las principales características del Síndrome Down?
2. ¿En qué casos se recomienda una amniocentesis ?
CICLO DE PRACTICA V
Alteraciones Multifactoriales
La interacción de factores del medio ambiente y el material genético son los causantes de estas alteraciones, que constituyen en los humanos la principal etiología de los defectos localizados de la morfogénesis. Este tipo de herencia se caracteriza por presentarse más en algunas familias los problemas típicos de este grupo, más que en la población normal. También se le conoce como herencia multifactorial(mal llamada poligénica). El mismo tipo de defecto puede recurrir en la descendencia mas frecuentemente también, que en la población normal. Otras características de estas condiciones es que afectan en forma distinta a los dos sexos, y el riesgo de recidiva está en relación a la severidad de la malformación (entre más severa mas posibilidad que se repita).
Ejemplos de condiciones con herencia multifactorial son FL c/s PF, algunos defectos cardíacos, estenosis pilórica, dislocación de la cadera, defectos del tubo neural, y escoliosis. También algunas enfermedades comunes del adulto tales como diabetes, gota, esquizofrenia, y alergias.
Fisura labial con o sin paladar fisurado, (FL c/s PF).
A los 35 días de vida intrauterina el labio superior debe haberse fusionado, o sea se han unido los procesos nasal medio y nasal lateral de ambos lados, si esto no ocurre habrá también una falla, generalmente en el cierre del paladar, el cual no se fusiona completamente sino hasta la 8 o 9 semana de vida intrauterina. Otros defectos ocurren debido a esta alteración, tales como problemas dentarios, falta de desarrollo del ala nasal de ese lado, leve hipertelorismo ocular, alteraciones de la masticación, deglución, y fonación, y también otitis media por la falta de cierre palatino.
La etiología de esta condición es desconocida, puede ser considerada en la mayoría de los casos poligénica. La FL c/s PF ocurre más en hombres a diferencia del paladar fisurado sólo el que es mas común en mujeres. Entre más severo sea el defecto, mayor es el riesgo para la descendencia. La FL unilateral tiene un riesgo de 2.7%; pero si es bilateral aumenta a 5.4%.
A veces puede encontrarse fisura, asociada con síndromes de herencia mendeliana, donde el riesgo estará de acuerdo al tipode herencia que tenga dicha condición; también se ha observado en alteraciones cromosómicas.
A veces podemos encontrar tumores congénitos como Teratoma: malformación tumoral que puede observarse en boca, ovario u otros tejidos, con formación de tejidos de distinta hoja embrionaria, o grandes tumores congénitos, a veces existen antecedentes de marihuana en los padres (NO fume ni cigarrillos durante el embarazo !).
Fig. 6. Epulis congénito del recien nacido, unido a paladar duro. Foto gentileza de Dra. E. Veigel. Caso visto en Alemana y enviado vía correo electrónico, Octubre, 2007.
Referencias bibliográficas.
- Smith DW. Recognizable patterns of human malformation, 3a. Ed. Philadelphia,WB Saunders Co., 1982.
- Gorlin RJ, Pindborg JJ y Cohen MM. Síndromes de la cabeza y el cuello.2a. Ed. Barcelona, Salvat, 1978.
- Goodman R y Gorlin RJ. Atlas of the face in genetic diseases. 2a Ed. St.Louis, CV Mosby, 1977.
